Dossier

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Hier werden in regelmäßigen Abständen Schwerpunkt-Themen mit Relevanz für die Biotech-Branche in den Fokus gerückt, dabei jeweils zentrale Daten und Fakten zusammengetragen sowie aktuelle Trends und Entwicklungen dargestellt. Das erste Dossier beschäftigt sich mit dem Thema Biomanufacturing.

1. Einführung: Wachsende Rolle von Biopharmazeutika

Biopharmazeutika kommen in immer mehr Krankheitsgebieten als Behandlungsweg zum Einsatz. Sowohl im Bereich der Volkskrankheiten – Krebs, neurologische Erkrankungen oder Entzündungen – als auch bei der Behandlung von seltenen Krankheiten steigt der Bedarf nach zielgerichteten, an den Ursachen ansetzenden Therapien.

Diese Entwicklung führt auch zu einer wachsenden Nachfrage an Produktionskapazitäten, die von Auftragsfertigungsorganisationen (Contract Manufacturing Organisations, CMOs) vorgehalten werden. Das Dossier gibt einen aktuellen Überblick zum Markt der Biopharmazeutika sowie Trends und Entwicklungen beim Biomanufacturing. 

Biopharmazeutika in Deutschland

Nach Angaben des im Juni 2021 erschienen Biotech-Reports 2021, der jährlich gemeinsam vom Pharmaverband vfa Bio und der Boston Consulting Group (BCG) herausgegeben wird, wurde in Deutschland im Jahr 2020 mit Biopharma­zeutika ein Umsatz von rund 14,6 Mrd. € erzielt. Dies entspricht einem Wachstum von 14% gegenüber dem Vorjahr, der Anteil am Gesamtpharmamarkt stieg ebenso von 29% auf nunmehr 30,8%.

Zu diesem Wachstum trägt auch die vermehrte Anwendung von Biosimilars bei. Sie erreichen in der Regel bereits im ersten Jahr nach ihrer Zulassung signifikante Marktanteile von bis zu 60%. Im Jahr 2020 waren bereits 52% aller Biopharmazeutika Biosimilars.

Auch der Anteil der neu zugelassenen Biopharmazeutika – als Summe von Originalpräparaten und Biosimilars –  an der Gesamtzahl der Neuzulassungen in Europa wächst stetig. Im Jahr 2020 waren 25 EU-Zulassungen von 56 im Bereich der Biopharmazeutika angesiedelt. Wie die Autoren des Biotech-Reports von vfa bio/BCG betonen, liegt damit bereits im achten Jahr in Folge die Zahl der Biopharmazeutika- Zulassungen im zweistelligen Bereich. Insgesamt machen die 16 Original-Biopharmazeutika und neun Biosimilars fast die Hälfte (45%) der Neuzulassungen aus.

Zugelassene Wirkstoffe je Anwendungsgebiet

Ein Blick auf die Indikationen der 25 Neuzulassungen zeigt, dass Biopharmazeutika für ein breites Spektrum an Krankheiten zur Verfügung stehen. Die 25 im Jahr 2020 neu zugelassenen Biopharmazeutika umfassen folgende Therapiegebiete und Produktklassen (siehe Tabelle):

  • Rekombinante Antikörper (darunter sechs Biosimilars)
  • andere rekombinante Proteine (darunter drei Biosimi­lars)
  • drei neuartige Therapien (ATMP) sowie vier neue Impfstoffe.
  • Ende letzten Jahres kam außerdem noch der erste in der EU zugelassene mRNA-basierte Impfstoff gegen Covid-19 hinzu.

Damit waren Ende 2020 insgesamt 339 Biopharma­zeutika (inklusive biotechnologisch hergestellter Impf­stoffe) für den deutschen Markt zugelassen. Dies ent­spricht einem Zuwachs von 8% gegenüber dem Vorjahr. Der Schwerpunkt lag wie in den Jahren zuvor auf rekombinanten Antikörpern, die mit 107 fast ein Drittel aller zugelassenen Biopharma­zeutika ausmachen. Rekombinante Antikörper umfassen neben den "klassischen" Antikörpern auch Derivate basierend auf vollständigen Antikörper­molekülen (z. B. Fusionsantikörpern), Derivate basie­rend auf reduzierten Antikörpermolekülen (z. B. Nanobodies) sowie Antikörper-Konjugate (z. B. Anti­body-Drug Conjugates, ADC). Zusammen mit den Impfstoffen machen die Antikörper gut die Hälfte aller in der EU/Deutschland zugelassenen Biopharmazeutika aus.

2. Deutschland als Produktionsstandort für Biopharmazeutika

Der Produktionsstandort Deutschland für Biophar­mazeutika kann sich international sehen lassen. Nur in den USA werden mehr biopharmazeutische Wirkstoffe produziert – Deutschland ist hier weiterhin die weltweite Nummer 2. Bei den Produktionskapazitäten (nach Volumen der Fermenter) liegt Deutschland aktuell auf dem fünften Rang.

Von den laut vfa bio/BCG-Analyse existierenden 165 Produktionsstandorten in Europa, sind 44 in Deutschland angesiedelt. In den USA gibt es 105 Standorte mit Fokus auf Biopharmazeutika. Der langfristige Trend sieht ein Wachstum von Produktionsanlagen vor allem in Ländern wie Südkorea und der Schweiz, wo in den nächsten Jahren vergleichsweise viele neue Kapazitäten geschaffen werden.

Aber auch in Deutschland stehen die Zeichen auf Wachstum, nicht zuletzt dank des Siegeszugs der mRNA-basierten Impfstoffe. Deutsche Unternehmen gehören bei COVID-19-Impfstoffen zu den Vorreitern. Doch nicht nur BioNTech und Curevac, sondern auch eine Reihe von deutschen Lohnherstellern und ausländischen Firmen, die in Deutschland Standorte besitzen, sind Teil der Wertschöpfungskette zur Impfstoff-Produktion in diesem Feld. Dazu gehören unter anderen Unternehmen wie Rentschler, Allergopharma, Siegfried, Baxter, Wuxi, R-Pharm, IDT Biologika, Richter-Helm oder Dermapharm. Aber auch der Zukauf des mRNA-Spezialisten AmpTec durch Merck Anfang 2021 verdeutlicht einmal mehr die Expertise deutscher Unternehmen in diesem Feld.

Fokus auf Innovation

Ein Vorteil des deutschen Biomanufacturing-Sektors ist seine vergleichsweise starke Ausrichtung auf Innovation. Das zeigt sich deutlich in der Vielfalt der verfügbaren Biopharmazeutika. Wenn es um neue Moleküle geht, ist die deutsche CMO-Landschaft gut aufgestellt. Um neuartige Therapeutika (z.B. Zell- und Gentherapie oder virale Impfstoffe) effizient verarbeiten zu können, benötigen CMOs eine lange Erfahrung in der Bioverfahrens- und Prozesstechnik sowie eine starke Vernetzung zu relevanten Forschungsakteuren. Hier kann das im Ingenieurwesen erstklassig ausgestattete Deutschland auf eine belastbare Infrastruktur zurückgreifen.

Viele akademische Institute und Technische Universitäten in Deutschland konzentrieren sich auf die Erforschung und Entwicklung neuer Bioprozessmethoden und -werkzeuge. Pharmaunternehmen weltweit nutzen dieses Know-how durch Kooperationen und lokale Niederlassungen. Die Forschenden wiederum werden durch ein Netz von Krankenhäusern und Universitätskliniken unterstützt, die langjährige Erfahrungen mit klinischen Studien haben. Darüber hinaus müssen CMOs nicht lange suchen, um geeignete Lieferanten für Fermenter und Bioreaktoren zu finden. Auch die Einrichtung von Gründer- und Innovationszentren für Start-ups aus den Life Sciences hat vor dem Hintergrund neuer Therapieformen in den letzten Jahren zugenommen. (siehe Kap 4 des Dossiers)

Der deutsche Zulieferersektor ist gut etabliert, mit innovativen Unternehmen, die sowohl Hochdurchsatztechniken und kostengünstige Standardoptionen als auch spezialisierte On-Demand-Lösungen anbieten. All diese Faktoren ermöglichen es den deutschen CMOs, hocheffiziente Bioprozesse anzubieten, die nicht nur in hoher Qualität, sondern auch zu einem wettbewerbsfähigen Preis verfügbar sind. Um dem Trend der Globalisierung gerecht zu werden, setzen deutsche Unternehmen zudem auf den konsequenten Ausbau ihrer internationalen Netzwerke und die Gründung weiterer internationaler Niederlassungen. Zuletzt hatte beispielsweise der Auftragsfertiger Rentschler im Sommer 2021 den Baustart seines Rentschler Biopharma Manufacturing Center US (RBMC US) in der Nähe von Boston vermeldet und damit den weiteren Umbau hin zu einer Multi-Produkt-Anlage eingeleitet. Um die Komplexität der biopharmazeutischen Produktion zu reduzieren, ist die Anlage so konzipiert, dass sie leicht an sich verändernde Kundenbedürfnisse angepasst werden kann. Das Produktionszentrum soll Ende 2023 in Betrieb gehen.

Deutsche Unternehmen nutzen zudem eine Vielzahl von Expressionstechnologien, die von mikrobiellen und Säugetierzelllinien bis hin zu pflanzlichen Systemen reichen. Nach Angaben der Europäischen Arzneimittelagentur werden aktuell 60 Prozent aller Biopharmazeutika in Säugetierzellen hergestellt, wobei Hamsterzellen bei den zugelassenen Wirkstoffen dominieren. Deutschland hat in diesem Mainstream-Segment langjährige Erfahrung und Know-how gesammelt. Viele Biopharmazeutika-Hersteller arbeiten auch mit neuartigen Expressionssystemen, um ihre Technologie weiter zu optimieren. Besonders hervorzuheben ist die laufende Forschung zur Produktion mit Insekten-, Moos- und Algenzellen.

Eine Übersicht zu CMOs in Deutschland bietet der zuletzt 2019 erschienene Report "Contract Biomanufacturing Organizations" im Rahmen der „Exportinitiative Gesundheitswirtschaft“ des Bundesministeriums für Wirtschaft und Technologie (BMWi).

3. Globale Trends im Biomanufacturing

International betrachtet befindet sich der gesamte Bereich der Produktion von Arzneimitteln vor großen Herausforderungen: neue Therapieansätze wie Gen- und Zelltherapien erfordern neue Herstellungsmethoden, gleichzeitig ist der Bedarf an traditionellen Biopharmazeutika wie Antikörpern nach wie vor groß. Die Corona-Pandemie hat zudem im Bereich der Impfstoffe zu einer regelrecht explosiven Nachfrage geführt, sodass mitunter bestehende Kapazitäten in Rekordtempo umgewandelt werden mussten.

All dies hat auch den Markt an Dienstleistungen im Biomanufacturing-Bereich stetig ansteigen lassen. Outsourcing ist inzwischen eine gängige Strategie in der Pharmabranche, aber immer noch halten Pharmakonzerne wie Roche, Novartis, Sanofi oder Biogen – zusammen Boehringer Ingelheim, die sowohl die eigene Medikamenten-Pipeline herstellt als auch im Auftrag produziert– den Großteil der weltweiten Produktionskapazitäten für Biopharmazeutika.

Vor diesem Hintergrund gab es über die vergangenen Jahre hinweg kaum Veränderungen in der Liste der Top 10-Hersteller – und dies wird sich Experteneinschätzungen bis zum Jahr 2025 auch nicht ändern. Dem aktuellen Branchenreport 2021 der Pharmakonferenz CPhI- zufolge liegt Boehringer Ingelheim aktuell auf Platz vier der internationalen Rangliste. Langfristig zeichnet sich demnach vor allem eine Dynamik bei einigen asiatischen Auftragsfertigern ab, die massiv in den Ausbau ihrer Anlagen investieren. Dazu gehören insbesondere WuXi Biologics und FujiFilm Diosynth Biotechnologies.

Bedeutung der Dienstleister innerhalb der Biopharmazeutika-Produktion

Für Therapie-Entwickler gibt es zahlreiche Gründe, eine CMO in Anspruch zu nehmen. Kosteneffizienz und kurze Marktreifezeiten sind entscheidende Faktoren in einer hart umkämpften Branche. Für viele Pharmaunternehmen ist der Einsatz eines CMO mit etablierten Prozessen die einzige Möglichkeit, den Aufwand auf einem vertretbaren Niveau und die Time-to-Market so kurz wie möglich zu halten. CMOs werden auch benötigt, wenn die Nachfrage die internen Produktionskapazitäten der Arzneimittelhersteller übersteigt. Manche Hersteller ziehen es vor, sich auf Kernkompetenzen zu konzentrieren oder besitzen nicht den hohen Spezialisierungsgrad, der für bestimmte Bioprozessaufgaben erforderlich ist. Darüber hinaus können Lohnhersteller im stark regulierten Bereich der Verarbeitung von Biopharmazeutika die Einhaltung der neuesten Anforderungen gewährleisten. Schließlich haben viele kleine und mittelständische Unternehmen keine andere Wahl, als ihre biopharmazeutischen Produktionsaktivitäten auszulagern, weil sie keine eigenen Produktionseinheiten betreiben.

Trend zu mehr Kosteneffizienz und Optimierung

Der Innovationsbedarf im CMO-Sektor ist hoch, da Kosteneffizienz ein bestimmender Faktor bei der vergleichsweise teuren Produktion von Biopharmazeutika ist. Die meisten technologischen Fortschritte der letzten Jahre zielten auf die Verbesserung von Produktivität und Effizienz ab. Neue Technologien erhöhen auch die Flexibilität oder dienen als Alternativen oder Ergänzungen zu Standardproduktionsverfahren, je nach den spezifischen Anforderungen des Kunden. Auch Automation, Digitalisierung und Industrie 4.0 sind ein Thema, um die Kosteneffizienz voranzutreiben.

Im Bereich Prozesstechnik haben sich viele deutsche CMOs als Vorreiter bei der kontinuierlichen Optimierung der Bioverfahrenstechnik positioniert – sowohl im Upstream (d. h. bei der Herstellung der Biomoleküle) als auch im Downstream (d. h. bei den Schritten nach der Gewinnung) einschließlich der Prüfung, Aufreinigung und Verpackung des Produkts. Lange Zeit stellte die vorgelagerte Verarbeitung eine größere Herausforderung in Bezug auf Prozessverbesserungen dar. In den letzten Jahren haben die Upstream-Processing-Techniken jedoch große Fortschritte bei der Beseitigung von Kapazitätsengpässen im Biomanufacturing gemacht und die Ausbeute erhöht, etwa mit der Einführung neuer Technologien. Die Perfusion beispielsweise ermöglicht die ständige Erneuerung des Kulturmediums und die Entfernung von Abfällen und dem eigentlichen Produkt. Dies hat das Potenzial, die Produktion zu beschleunigen, und macht das Verfahren besonders geeignet für biologische Wirkstoffe, die zum Abbau neigen. Die Perfusion ermöglicht auch kontinuierliche Bioprozessabläufe, die vielfach als Schlüssel für mehr Effizienz und Produktivität betrachtet wird.

4. Neue Therapien als Wachstumsmotor

Der Biomanufacturing-Sektor ist natürlich nicht nur davon abhängig, welche therapeutischen Moleküle konkret in der klinischen Praxis nachgefragt und eingesetzt werden, sondern auch welche Medikamentenkandidaten sich aktuell in der klinschen Prüfungen der Phasen I bis III befinden. Ein Blick auf die Wirkstoffgruppen der aktuell in den klinischen Phasen befindlichen Biopharmazeutika, wie sie der Verband vfa bio regelmäßig in seinen Biotech-Statistiken ausweist, zeigt nachwievor die Dominanz der rekombinanten Antikörper: Mit 65% (2019: 64%) stellen sie nach wie vor den Löwenanteil der Entwicklungs­kandidaten (429 von 657 Projekten), was ihre Bedeutung als Wachstumsmotor der medizinischen Bio­technologie unterstreicht. Auf dem Vormarsch sind jedoch auch Gentherapien. Sie verbuchten im Vergleich zum Vorjahr das stärkste Wachstum(+29%). In absoluten Zahlen ent­spricht dies einem Anstieg um zehn auf 44 Projekte. Bei den Projekten mit "anderen rekombinanten Pro­teinen" setzte sich der langfristig rückläufige Trend auf nunmehr 73 Kandidaten (-3%) fort, der lediglich im Jahr 2019 kurzfristig unterbrochen war. Impfstoffe hingegen konnten mit jetzt 111 Entwicklungskandidaten zum zweiten Mal in Folge wieder etwas zulegen.

Neue Herausforderungen für Hersteller bei Gen- und Zelltherapien

Insbesondere der Trend zu neuen Gen- und Zelltherapien stellt eine Herausforderung für das Biomanufacturing dar. So sind weltweit betrachtet seit 2017 fünf CAR-T-Zellprodukte zugelassen. In der klinischen Pipeline befinden sich Expertenschätzungen zufolge rund 1.220 weitere Zell- und Gentherapien. Bis 2025 erwarten die Regulierungsbehörden der EU und der USA 10 bis 20 solcher neuen Produkte pro Jahr. Mehrere Tausend Patienten könnten jährlich von dieser Behandlung profitieren. Die aufwendige industrielle Produktion von CAR-T-Zellen findet derzeit jedoch nur an wenigen Standorten der Pharmaindustrie weltweit oder in Contract Development and Manufacturing Organisations (CDMOs) statt. Zu den Firmen, die hier in Deutschland aktiv sind, zählt auch Sartorius. Das Unternehmen produziert neben Technologien und Materialien zur Herstellung von Biopharmazeutika auch Single-use-Bioreaktoren, die gerade im Bereich der Zell- und Gentherapie gut etabliert sind.

Gleichwohl verursacht die mit bisherigen Produktionsverfahren verbundene Logistik und die weitgehend manuelle Fertigung in Reinräumen hohe Kosten im Bereich Zelltherapien, sodass sich aktuelle Kosten von kommerzielle CAR-T-Zellprodukte auf aktuell rund 300.000 € belaufen. Jedoch steigt der Druck auf Produktionsdienstleister, eine kostengünstigere Produktion zu ermöglichen. Alternative Modelle wie dezentrale automatisierte CAR-T-Zellproduktion könnten einen Beitrag zur Kostendämpfung leisten. Solche Ansätze werden auch in Deutschland erforscht, etwa im Projekt „ProCell for Patient“. Hier entwickeln seit 2020 . das Robert-Bosch-Krankenhaus (RBK) in Stuttgart sowie das Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) mit dem Unternehmen Optima Pharma eine automatisierte Anlage zur dezentralen Herstellung eines CAR-T-Zellprodukts in Behandlungszentren. Das Vorhaben wird wird vom Ministerium für Wirtschaft, Arbeit und Wohnungsbau Baden-Württemberg im Rahmen der Initiative „Forum Gesundheit Region Baden-Württemberg“ gefördert.

Innovation im Bereich Bioprozesstechnik gefragt

Die Senkung der vor- und nachgelagerten Kosten zählt den größten Stellschrauben im Biomanufacturing-Sektor. So gibt es unter anderem die Herausforderung, dass sich in den letzten Jahren die Upstream-Prozesse dramatisch verbessert haben, sich dadurch aber die Downstream-Prozesse (d. h. die Weiterverarbeitung der produzierten Biomoleküle) als neuer Engpass erwiesen haben. Um mit höheren Upstream-Titern mithalten zu können, besteht ein akuter Bedarf an neuen Technologien. Deutsche Unternehmen sind führend bei der Entwicklung und Einführung neuer Technologien in den Downstream-Prozess. Dazu gehören Pufferverdünnungssysteme, Durchfluss- und kontinuierliche Chromatographie, Membrantechnologie und kontinuierliche Reinigungssysteme. Neben diesen dringend benötigten technologischen Fortschritten können sich auch Innovationen in der Formulierung positiv auf die Produktivität auswirken. Neue Formulierungstechnologien können die Stabilität von Biomolekülen erhöhen und es ermöglichen, sie ungekühlt zu lagern, was die Kosten für Lagerung und Versand senkt.

Eine übergreifende Innovation, die die deutschen CMOs eingeführt haben, ist der Einsatz von Single-Use-Systemen. Dieser Ansatz erfordert, dass alle Komponenten, die mit dem Produkt in Kontakt kommen, nur einmal verwendet werden. Dadurch entfällt die zeitaufwändige Reinigung von Fermentern, Schläuchen usw. zwischen den einzelnen Durchläufen. Einwegsysteme sind auch weniger anfällig für Verunreinigungen durch Verschleppung. Sie sind besonders für kleinere Produktmengen geeignet. Ein weiterer Trend ist die Verwendung optischer - und berührungsloser Messungen von Prozessparametern. Chemisch-optische Sensoren ermöglichen die kontinuierliche Überwachung von Kulturparametern in Echtzeit, ohne dass Proben entnommen werden müssen, die möglicherweise den Herstellungsprozess stören könnten.

Gründungs- und Innovationszentren im Aufwind

Angesichts des hohen Innovationsdrucks steigt der Trend zur Gründung von dezidierten Start-up-Hubs sowie strategischen Kooperationen zwischen Forschungseinrichtungen und Unternehmen. Diese Entwicklung zeichnet sich auch in Deutschland ab.

Ein aktuelles Projekt ist unter anderem die von Sartorius initiierte Life Science Factory in Göttingen, die bereits seit 2019 ein Gründer-Mentoring anbietet und ab Januar 2022 Forschenden und Start-ups auch direkt vor Ort den schnellen Start neuer Projekte ermöglichen soll. Der Gründungshub im Sartorius-Quartier wird auf vier Stockwerken über S1-Labore, mit der Möglichkeit auf S2-Labore aufzurüsten, eine Prototyping-Werkstatt sowie über Büro-, Veranstaltungs-­ und Community-Räumlichkeiten verfügen. Zudem wird es Allgemeinflächen geben, wie etwa Geräteräume für Zentrifugen, Bioreaktoren oder zur Zellkultivierung. Die Labore sollen zudem flexibel und modular auf die jeweiligen Bedürfnisse der künftigen Nutzer anpassbar sein. Wie Sartorius vermeldet, haben Start-ups wie Curexys oder Cinference bereits Interesse zur Nutzung signalisiert.

Start-ups bringen sich in Stellung 

Darüber hinaus bietet Deutschland gute Rahmenbedingungen, um mit neuen Ansätzen im Biomanufacturing Fuß zu fassen. Dies zeigt unter anderem das Beispiel der Contivir. Hierbei handelt es sich um ein mit 1,6 Mio. € gefördertes EXIST-Forschungstransfer-Projekt (gemeinsam finanziert von der Europäischen Union und der deutschen Bundesregierung) mit dem Ziel, die Herstellung von viralen Impfstoffen und Gentherapien am Krankenbett zu ermöglichen, indem die Herstellung vereinfacht, miniaturisiert und dezentralisiert wird. Die Labore von ContiVir befinden sich am Lehrstuhl für Bioverfahrenstechnik der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg. Die membranbasierte sterische Ausschlusschromatographie (SXC) von ContiVir bietet den Forschenden zufolge eine effiziente und schnelle Methode zur Reinigung von Viruspartikeln, die das Potenzial hat, Engpässe in der Produktion zu beseitigen. Einweggeräte werden eingesetzt, um die Viruspartikel aus einem Produktionsprozess abzufangen und zu konzentrieren, wobei ein universelles Rezept verwendet wird, das die Prozessentwicklung und -einführung verkürzt. Im September 2021 ist die geplante Ausgründung aus dem Max-Planck-Institut für Dynamik komplexer technischer Systeme Magdeburg mit dem "Innovationspreis 2021 der deutschen BioRegionen" ausgezeichnet worden.